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  渐进式变迁――美英两国药品政府规制的百年演进[1](上)    
渐进式变迁――美英两国药品政府规制的百年演进[1](上)
[ 作者:John Abraham著[2] 宋华琳 译[3]    转贴自:本站原创    点击数:785    文章录入:九鼎编辑 ]
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  119世纪的英美早期药品立法

  21907-1945年的药品规制改革

  3、处方药品的发展和现代药品规制的出现

  4、美国的药品有效性研究

  5、英国的药品安全委员会

  6、英国药品法

  7、英国药品规制政策中的争论和退却

  8、美国FDA的立场:中立化

  9、结论

 

  

 

  本文追溯了从十九世纪到二十世纪八十年代初期百余年间美英两国药品政府规制的历史演进。12bet,文试图通过对政府和企业关系,以及医药产业的政治经济学的关注,12bet,去检视英美两国医药产业政策中企业的介入和夹杂的偏见。本文试图向人们阐释规制理论对医药产业的重要意义,以及理论上的强大解释力。

  是以下这样两个原因驱使我进行这样一个历史回顾。首先,对药品政府规制历史源流的审视,有助于我们更好的明了规制机构的性质,了解有可能影响他们决策的前因后果。比方说,在美国的法律框架之下,美国食品和药品管理局(以下简称FDA)是法定的主要药品规制机构,但它是怎么产生的?又是怎么运作的呢?在英国,是基于对药品审评怎样的推定,才建立了药品安全委员会(Committee on the Safety of Drugs,以下简称CSD)和医学安全委员会(Committee on the Safety of Medicines,以下简称CSM)?当然,这样研究进路的作用也不能被任意的夸大,就拿英国来说,12博备用规制决定的真实基础其实是高度隐秘不为人知的。

  第二,当对已有相关研究文献进行回顾综述的时候,我们发现还有许多有待充实完善之处。在美国,药品规制研究论文数量已经不少,却依然是断裂的碎片,缺乏完整深入的研究。Liebenau仅仅关注的是医药工业的发展历史,通篇对药品规制的研究还不足12页;[4]Young论述1920世纪假药问题的专著中,作者仅仅在几章中对影响药品控制的相关立法进行了简要评述。Marks虽然对药品规制问题进行了专门的研究,但他忽视了1950年之前的药品规制过程,也没能对现代药品法的细节进行深入性的写实研究。Temin的《服好你的药物》(Taking your medicine)一书对20世纪80年代以来的药品政府规制进行了较为全面的回顾,但其内容更多还是美国国会对医药产业以及FDA的调查,Temin忽略了FDA内部诸多重要的工作流程,但实际上这些流程对FDA的运作,实现自己的规制目标有着十分重要的意义。

  在英国药品政府规制研究领域,已有的文献更是少的可怜,有的仅仅是一份十分简略的药品立法编年史纪要,根本没有对英国药品政府规制发展过程的动态研究。通过对1950年以来研究文献的计算机检索和手工检索,并没有发现多少有价值的研究论文。已有对药品规制的研究成果普遍有一个致命的缺陷,就是它们都是围绕药品使用和药物风险展开的,使得对与药品规制有密切关联的政治经济背景缺乏足够的考察。即使是Penn的宏篇巨制对此也语焉不详。难得的例外是Whittet的研究,他在从一战到1968年药品法期间的英国药品控制一节,叙述了英国政府和医药工业部门之间,在为实现国家健康服务(NHS)而实施的药品检验方案问题上进行的谈判博弈,但也只有几页的篇幅。另一个例外是Stieb,对英国药品掺假问题进行了详细的记述,但也仅限于对19世纪之前的研究。

  本文试图对已有的文献进行尽可能全面的回顾,并加以整合。本文的研究结果,将为我们提供一个全景式的英美药品规制的历史画卷,也使得以下章节的个案研究能够在这样一个大历史的背景下展开。

  119世纪的英美早期药品立法

  在19世纪药品掺假行为被界定为无论故意还是过失,任何导致药品效力、纯度或两者都发生改变,从而违背了公布的药品标准的程式和行为19世纪早期席卷英伦大地的工业革命,几十年之后它也波及到了美国,这奠定了两国的都市化进程的基础。此前,社区规则就足以控制规范药品掺假行为,因为药品的卖主和买主之间都生活在一个共同空间里,彼此十分熟悉。比如,1630年马萨诸塞湾的一个居民因把没有任何功用和价值的水作为坏血病的治疗药物销售,被处以鞭刑,并科以5英镑的罚款。类似的,英国中世纪就成立了同业公会(Craft Guilds),药物业管理是其下属的一个分支,它负责设定药品标准,检验药店,惩罚违规者以规范遏制药业同行间的不公平竞争。另外,从1540年开始,英国的皇家医学会即被授权对药店进行监督检查以查处有缺陷商品

  都市化拉大了药品制造商、医师、消费者之间的距离,也使得原有的传统控制手段土崩瓦解。加之英美政府在19世纪早期并没有采取什么积极有效的药品控制行动,使得药品掺假现象陡然增多。英国学者Frederick Accum在他1820年完成的那本惊世之作《论掺假》(Treatise on adulterations)中指出,在英格兰和威尔士,药房里销售的药品和化学制剂,十成有九成是不纯的[换言之,就是掺假药]”。在美国所谓的专利药贸易Patent drug business)中,充斥着大量的假药。多少具有讽刺意味的是,尽管冠以专利药Patent drug)之名,其实这些药物没有几个有注册专利,更多时候这些制造商将它们的配方工艺秘而不宣以保护自己的市场。

  英美两国的工业化进程使得普通劳工的生活更为艰难,他们每天长时间的劳作,拿着低廉的薪水,被迫生活在拥挤不堪,卫生状况十分恶劣的贫民窟里。这样的情况也导致了结核病、天花、黄热病乃至霍乱等疾病的流行。但在这样每况愈下的卫生环境下,人们对结核糖浆和治疗霍乱的古埃及药方Egyptian cures)的兴趣就更为浓厚,这也为药品市场的扩展和繁荣提供了可能。在此背景下英美两国开始了对创新药物的研究开发,这成为今天现代医药工业的最早雏形。许多公司最初仅仅是小型的药店,后来演变为家庭化的公司,直到二十世纪中叶演化为大型制药公司。药店销售的有糖浆、乳剂、滋补品和所有的标准医药制剂。如果药店配有药师的话,还销售许多专利药物,在这个时期,药店集生产商、调剂商和零售商三重身份于一体,有时候甚至还扮演医师的角色。

  今天英国的一些制药公司,如Allen&Hanbury公司等,早在18世纪中叶就已经有了雏形;而在美国,类似的演进过程从19世纪才开始,从那些药店里,孕化出今天享誉全球的史克、华纳兰伯特、默克、礼莱、普强、施贵宝等跨国药业巨子。与上述那些卖没有专利的所谓专利药的药商不同,在当时这些药店主要业务是生产出高质量的药品提供给医生,这些药品当时被称为伦理药品ethical pharmaceuticals,”伦理ethical)这里的意思是说药品的质量可靠和药商的诚实honest),后来规定这些药物只能面向医学专业人士做广告,不能向公众作宣传,这可以说是今天处方药品的起源。

  在19世纪早期,尽管药品贸易中出现了种种问题,但查处和打击药品掺假问题并没有引起足够的重视。Accum的著作中对药品掺假的控制并未产生直接的影响,这不仅因为当时药店普遍缺少检验控制药品质量的必要手段,如何对药品质量进行控制,也缺乏成熟的研究成果;更重要的原因则在于当时英国的政治气候导向,普遍不希望出现有利于行政权扩张的社会变革,以正统自居的旧托利党人(old Tory)在1783-1830年间几乎始终在执掌英国政权,他们认为政府应尽可能的让社会保持本来的面目,这种反改革主义的思潮得到了广泛的支持。他们内心深处还有隐秘的恐慌,就是害怕这样的社会变迁招致类似法兰西大革命的变革。

  同时亚当斯密1776年提出的自由放任laissez faire)学说,以及吉米边沁在1830-1840年代《政府论》中的研究,都认为立法来干预私人事务是不适宜的。尽管美国政府为了保护不断发展中的本国医药工业,在1848年颁布了第一部联邦药品法,规定不允许进口掺假药和伪造药adulterated and spurious drug),但是美国政府对国内药品掺假问题的干预程度依然保持在最小限度。

  1850年代是英国的一个转折点。宪章派(Chartist)指责工业化资本主义进程在倒退,制造业组织则成立了反谷物法联盟(Anti-Corn Law League),他们指出劳工阶层的健康疾病最重要的原因不是他们公民权利的被侵害,也不是工厂令人生厌的工作环境,而在于面包食物价格的高昂。他们的斗争最终取得了胜利,英国在1850年之后的四分之一世纪里,也呈现出空前良好的经济增长态势和活力。1851年举行的大英博览会上,充分展示了英国的商品、销售、资金、工程、设计等领域在全球的领先地位和雄厚实力。

  这时劳工阶层也首次切实感受到了工业化革命给他们带来的甜头,薪金增长的水平远远高出了通货膨胀的速度。工程师协会等专业化的同业协会日渐增多。公众开始对政府官员抱以更多的同情的理解,他们越来越认识到繁荣和富庶的生活不再是乌托邦式的美梦,更多的要靠自己孜孜不倦的劳作。

  在这样的背景下,那些院外政治运动开始萎缩,公众对通过英国下议院的立法以促进社会变迁给予了更多关注。议会里也存在不同的党派,他们也希望通过自己的立法活动来赢得公众支持,在党派竞争中占据优势。随着1860年代后期的立法改革,开始对原有的规制加以评价和整合,在此背景下英国发起了打击药品掺假的运动,这也被视为当时的一项重要政治行动。

  1850年,英国医师Arther Hill Hassall首次实现了对掺假药物全面系统的显微镜鉴定。当时对于药物中的许多有机物质还缺乏有效的检验方法,而显微镜鉴定方法在药物掺假检测中就更具重要意义。但值得一提的是,Hassall这一成果的问世有赖于著名医学刊物《柳叶刀》(Lancet)编辑Thomas Wakley的支持,《柳叶刀》杂志在1851-1854年间发表了一系列药品的显微镜鉴定的研究论文。同样重要的一个人物就是John Postgate先生,他是英国下院议员,在1855-1856年间就任英国下院食品、饮料和药品掺假专门委员会主席,他和委员会同仁一道,以Hassall的研究成果和《柳叶刀》杂志上的发表论文为基础,对药品规制问题给予了更多关注。

  英国下院的食品、饮料和药品委员会就氯仿、阿片、旋花科植物和其他药物掺假召开了一系列听证会,包括医生、药剂师、化学家在内的许多证人讲述了他们遭遇的诸多掺假实例,并呼吁立法对此加以规制。在药剂师中,如《药学杂志》(Pharmaceutical Journal)编辑Jacob Bell就指出药品掺假是不应再延续下去的古老习俗,至少不应该再在药房里堂而皇之的继续进行。来自各方面的证言和记录都表明,药品掺假当时在英国风行一时。大家都认为,降低药品成本价格,获得更多利润,这是药品掺假的根源所在。Belt认为这也是市场机制的缺陷,他写道:

  二十年前我们从未看见过旋花科植物……即使到现在我们也无法大量提供它的纯品。但只要需求存在,总会有国内或国外的人去制备提取它以满足需求;有需求存在的地方就一定会有供给,这是理所当然的事情。

  但英国下院的食品、饮料和药品委员会依然不愿意破坏自由贸易的基本理念,他们更愿意做的是试图去界定公平竞争的边界,委员会指出:

  立法的最大困难就在于既要让随意欺诈行为走向终结,又不能因此影响阻碍了商业自由

  委员会最后认为地方当局必须任命并授权监督员去检查食品和药品的任何掺假问题。但相反的是,当时英国的医学和药学专业人士都更希望政府对此问题不是颁布详尽的规章,而是采取柔性的控制。政府接受了业界人士的部分意见,在1860年的《掺假法案》(Adulteration Act)中,给予了地方当局选任监督员与否的裁量权,但这仅限于食品和饮料领域;在药品领域,依法必须选任药品监督员并从事药品掺假问题的监督检查。

  作为药师专业组织的英国药学会(Pharmaceutical Society of Great Britain, 简称PSGB),关注的就不限于控制掺假药物本身,它更关注如何唤起公众对药品质量问题的认知,如何消除药品市场上的不规范竞争。为实现上述目标,药学会希望在法律中不仅明确药剂人员的专业化,同时也应将对掺假药物的政府规制写入法律。英国药学会成功的游说了下议院,最后顺利的通过了《1868年药房法》(Pharmacy Act of 1868),以取代1860年的《掺假法案》。

  英国医学会(British Medical Association,简称 BMA)对庸医从业等不规范行为也给予了充分关注,为促进医师队伍的专业化做出了自己的不懈努力。但相反的,那些分析学者却一心一意的希望在立法中扩展和强化药品掺假问题的打击力度,同时反掺假法案的有效实施也离不开这些分析人员的专业知识。1874年公共分析学会(Society of Public Analysts,简称SPA)成立,他们对打假法律的影响力在不断加大。

  与此同时,美利坚合众国在1861年卷入了内战的漩涡,这对药品贸易有重要影响。在美国内战期间,人们翘首企盼从战事前方传来的最新消息,相伴的是广告和媒体杂志的飞速增长,从1860年到1900年人均拥有杂志数量增长了4倍,而药品制造商也就瞄准时机在更多场合为自己的药品不遗余力的作广告;医师和药品销售商也相应采取了多种多样的促销策略,而对药品掺假问题几乎没有给予任何关注。正如Liebenau指出的那样,尽管医师和药品销售商对那些名不副实的专利药深恶痛绝,但这些药品还是因商业上的竞争优势,在广告上遥遥领先。在马萨诸塞州医学会年会上一位医师曾经描述了这样一副悲观的景象:

  我坚信,如果把今天我们使用的所有药物全部倒入海里,那样会对人类健康更有益,却会把海中的鱼统统害死。

  英国反掺假运动逐渐显露出来的成绩,药品标准的渐次制定,重建医药工业的职业伦理以取得竞争优势的呼声,共同促成了英国《1875年食品和药品销售法》(1875 Sale of Food and Drug Act)的出台,但这部法律中间存在诸多不确定因素,使得直到1877年,英格兰32个郡中的18个,威尔士3个郡中的两个从未进行过药品取样抽检;还有7个郡的抽样量不超过10次。更要命的是,由于立法上对掺假药概念界定的模糊,使得查处出来的假药案件仅仅有三分之一得到审理。直到1899年,在公共分析学会的奔走呼吁下,才对这部法律进行了修订,修正案中授权地方当局的规制机构对这部法律的疏漏之处查漏补缺。不过,修正后的法律中依然没有对掺假药给出精确的界定,法院只得将英国药典(British Pharmacopoeia,简称BP)作为法定标准。

  这一时期,英国医药工业放慢了发展的脚步。英国公司还是沿袭固有的传统,进口原料并加以精制,包装后给药剂师分装。而这时美国医药工业的技术创新使得其药品生产能力成倍增长,供求数量同步增加,使得药品制造商面临一个从未碰到的新问题,那就是如何对目标市场进行细分,使得产品在竞争中具有自己的特色。对医药行业的职业伦理要求生产科学导向的药物,药品应符合美国药典(US Pharmacopoeia,简称USP)标准。在1890年前后,美国的制药公司就已经开始雇用医药学专家,建立自己的实验室以从事药品质量控制、标准化以及新药开发等工作。

  新的药品研究开发模式也对医生产生了影响,他们越来越把科学奉为自己的从业准则。面对来自病人方面渴望了解诊断处方中药品确切功效的压力,医生对药典等法定药品标准的依赖感也在不断增加,这也催生了更多的所谓标准制剂(standard preparation)。因为只有医师才拥有专业资格,开具处方向病人推荐使用那些具有高科技含量的新药,基于共同的利益,美国大制药公司和医师之间的关系就越来越密切。高科技公司越来越重视处方药品市场,因为这些产品在医药市场上会具备明显的比较优势。而政府出台法规,对开办制药企业提出了新的要求,从而把那些缺少必要机构设施和专业人员的小药厂驱赶出局,但这无形中也导致了竞争的减少。

  这时美国经济进入了高速发展时期,产业规模逐渐扩张,产业集中度也随之提高。私人企业的业务范围不仅有量上的扩张,还有地域上的扩展。铁路运输和电讯产业的飞速发展使得企业有可能去寻求跨州的市场开发与协作。这样的话企业就更希望联邦内的政令统一,统一各州之间的产品标准,通过联邦规制来避免各州法律间的不一致性造成的消极经济后果。

  在19世纪行将终结的时候,美国的药品制造商们在国内和国际市场上经历着难忘的阵痛。在国内,由于缺乏统一的药品标准,就不得不面对那些不道德竞争者蚕食瓜分药品市场的尴尬局面;国际上,当时英国、德国都已经颁布实施了控制药品质量的法律,与英国、德国药品相比,美国药品就显得格外缺乏吸引力和竞争力,甚至被认为是质量低劣不合标准。为了应对这种窘境,美国尝试医药工业的自我规制,但结果以失败告终。和其他行业里的卡特尔(Cartel)一样,一些大企业几乎总是拒绝参加自律性组织,或拒绝执行所达成的自愿性协议。这时,制造商不再那么反对政府介入,转而去寻求联邦法律的规制。

  在美国,当时不仅是工业界要求联邦政府对药品加以规制,统一药品标准;而且媒体和妇女禁酒联合会Womans Temperance Union)对药品酒类掺假欺诈行为也加以曝光,并奔走呼号。在20世纪的最后几年,美国的《妇女之家杂志》(Ladies Home Journal)明确禁止专利药品在封面上作广告,而National Weekly杂志定期推出美国大欺诈The Great American Fraud)栏目,揭露那些含量和疗效与宣称不符的药品,并将相关药品制造商曝光。这些都使得公众对药品掺假问题的认识进一步深入,并为之感到气愤和阵怒。同时与Accum在大约四分之三世纪之前在英国做的事情类似,美国官方的农业化学家协会的科学家们应用了最前沿的科学手段对上市药品的化学成分进行了分析检测,一份份研究结果,真真切切的揭开了披在假药身上的神秘面纱,也招致了公众对美国药物业的更多批评,更多不信任。

  对药品贸易中种种问题的责难,也引起了联邦立法机构对此问题的重视。从1879年到1905年,至少有190个和食品药品立法相关的议案提交给美国国会,但均未获得通过。对联邦食品和药品规制最不遗余力的倡导者之一是当时农业部的首席科学家Harvey Wiley,他希望通过严格的药品立法,规定所有药品都要在标签上真实说明所含组分。在1905年,Wiley和他的同事游说罗斯福总统建议颁布这样一部法律以管制州间贸易中的食品、饮料和药品的掺假和伪造商标行为

  此时,美国医学会(American Medical Association,简称AMA)也以自己的方式向国会施加压力,它向每一个参议员提交了一份呼吁食品药品立法的陈情书,第二天参议员Heyburn就向国会提交了一份反映上述呼声,也反映农业部首席科学家Wiley的打假法案动议。与之相映成趣的是,当时还出版了一本风靡美国的名为《丛林》(Jungle)的畅销书,书中描述了当时美国肉类生产和加工条件的脏乱污秽,使得公众对食品和药品立法的关切达到了前所未有的顶峰。各方面的共同努力,畅销小说的推波助澜,这一切最终促成了美国国会在19066月通过了Heyburn议案,以《1906年纯食品和药品法》(Pure Food and Drugs Act)的形式颁布实施。

  这一时期英美两国通过的药品法律内容上十分相似,对药品消费者权益给予了一定程度上的保护,禁止药品销售商对药效进行虚假宣传。但和英国不同的是,美国的1906年纯食品和药品法中规定在美国药品贸易中,除了砷等有毒物质之外,对其他药品组分依然可以秘而不宣。这样一个妥协性的安排其实是美国制药商的胜利,当时美国的《国家药师》杂志(National Druggist)对此这样评价:

  如果不是代表被规制方利益的参议员们的艰苦、智慧和富有策略性的工作,这部法律也许就很难获得最终通过。

  大西洋两岸的英美两国早期立法还有一个共通特点,那就是都将药典作为官方的标准。但这样的安排是不能令许多科学家满意的,在英国,公共分析学会的学者就认为药典的标准过于滞后,与当代科学的杂质检查方法相去甚远,不利于对药品掺假的惩戒;在美国,科学导向的制药商普遍认为药典的修改跟不上医药工业技术创新的速度,这样会导致竞争者之间药品质量实际上的不同。在19世纪的最后25年里,英国的公共分析学会始终在为引入更为严格的药品标准而努力,但这些并未被立法机关所采纳,英国医药贸易在全球的领先优势,也使得政府更加确信:规制应总体上保持在最小限度之内。

  英美药品管理最大的差异是在于执法机构的设置。美国国会授权农业部化学局来执行1906年纯食品和药品法,在Wiley的领导下,联邦农业部化学局雇用了一批分析化学家,积极的对药品质量问题加以管理检查,并为此开展自己的实验室工作。相反的,英国药品规制主要是依赖地方的监督员展开的,中央政府缺乏强有力的科学导向的规制机构,仅仅是消极的回应地方监督员发现出来的问题。还有一点就是,对于药品掺假问题,美国国会的立法审查以及法院的司法审查范围和力度都比英国有很大扩展。

  2 1907-1945年的药品规制改革

  20世纪最初的这50年,政府在药品规制领域发挥着比19世纪重要的多的作用。在英国,这和改革主义政治家上台执政是分不开的。二十世纪的帷幕刚刚开启,英国在全球经济中的领头羊地位就受到了来自其他国家的强劲挑战。本国产品的价格和利润都在下跌,失业、贫穷和社会动荡等现象渐次浮出水面。伴之英国在非洲布尔战役的落败,英国政坛上活跃的精英群体愈发相信需要一个更加积极更有效率的政府来重振英国经济活力。19世纪英国采用自由放任的经济政策取得了巨大成功,进入20世纪后英国内阁奉行新自由主义政策,他们对要求在国内进行社会改革以发展有效帝国主义的观点进行了论证,他们希望通过改革来提高经济效率,避免已经开始孕育萌芽的激进的劳工运动和女权主义运动。1905年,英国以压倒性多数通过新自由主义改革方案,这一改革在人们的热望和企盼中开始。

  这场改革中一件很重要的大事就是1911年国家健康保险(National Health Insurance,简称NHI)法案的颁布。1909年英国财政大臣Lloyd George引入了人民预算Peoples budget)的概念,用他自己的话说,就是要给那些无生活保障的人以福利,让他们免除贫穷和污秽之苦1909年预算中,就打入了国家健康保险支出,Lloyd George对此方案饶有兴致,就在于他认为这样使得国家用最少的花费给予了贫穷者某种程度上的救助。依法建立起来的国家保险体系,其保险资金由国家、雇主和雇员三方共同出资,其中国家支付的不超过四分之一,那些收入在平均水准以下的人们可以通过这样一个体系获得一定程度上的医疗福利medical benefit)。

  NHI法案的后果之一,就是英国政府成了许多处方和非处方药品的买主,英国政府每年大约要为此支付55万元英镑的费用,这也使得英国政府更加关注药品的质量问题。在第一次世界大战期间,英国药学会和其他组织就医疗健康方面的混乱无序状况向政府提出呼吁,建议成立一个专门的部(Ministry)加以管理。另外一战期间,战火的弥漫使得许多药品变得紧缺,而商人从中介此渔利,许多药品价格也飞速上升到了天价。这些都促使了1919年英国卫生部的成立,它与英国药学会有着特别密切的关联,两者的职能目标也十分相近。

  与英国类似,20世纪初期的美国产业工人也生活在肮脏污秽的环境下,劳动条件十分恶劣,但美国的劳工组织要比英国松散脆弱的多,要求社会变革的压力也就没那么大。1914年伍德曼威尔逊就任美国总统,开始推行新自由政策,把对工业部门的规制减到最小,并拒绝任何实质性的社会变革。提倡企业伦理,鼓励企业更加宽厚仁爱的对待员工。在其后的十五年里,自由放任和福利资本主义成为美国的主旋。

  传统上英国和美国制药业的原料药都是从德国的化学合成公司进口,但一战的爆发切断了这条原料药的供应渠道,也使得本国包括制药业在内的精细化工产业蓬勃发展起来。正如Tweedle指出的那样,国际间的竞争无疑将影响药品企业的利润,一战期间制药企业发现他们生产的药品更加供不应求。当时英美两国的药业迅速发展,其实更多的倒不是政府的功劳,而是战争的眷顾。

  在战后重建中,英国和美国表面上是遇到同样的问题。劳工运动和妇女运动在一战中有了相当的发展,获得了更多人的支持。劳工希望废止那些所有战争状态下采取的对工业部门的政府规制。1919年美国出现了更多劳资争议和罢工,大约五分之一的美国劳工涉入其中。但美国在一战中牺牲了112千人,而英国牺牲人数则超过了100万。尽管在1920年初美国战后出现的失调局面就得到控制,但在战后的十年里,一战的阴影却始终笼罩在英国的上空,挥之不去。

  某种意义上美国成了一战的最大赢家,美国的工业部门在源源不断的为同盟国的战车输送弹药和养分,但自己远在美国大陆基本上可以免除协约国的攻击。在战争中,美国还清了所有自己的债务,还摇身一变成为世界上最大的债权国。战后美国应用了福特主义者(Fordist)的大生产模式以及泰勒的科学管理理论。二十年代它们取得了良好的收效,从1922年到1928年,工业产值每年以70%的速度递增,人均收入每年则以70%的速度递增,到1929年三分之二的家庭实现了通电,40%的家庭有了收音机。看上去似乎并没有什么对产业部门加以政府规制的必要。相反的,在对战后衰退经济加以积极干预的英国,二十年代的失业率却一直在百分之十以上。

  在1920年,英国政府面临着空前严峻的政治和经济形势。不仅仅因为在战争中英国欠下了一屁股债务,还因为工业界的不景气和失业率的居高不下,出现了经济的严重萧条。英国政府采取了压缩公共支出和执行紧缩的财政预算政策等措施。在这样的语境下,英国财政部对药品服务质量给予了更多关注。1920年秋卫生部责令个人医疗保险用药委员会Committee on the Supply of Drugs to Insured Persons,以下简称CSDIP)来采取措施确保参加医疗保险的个人用的药品的质和量都符合适当的标准

  1921CSDIP对那些保险费用支出是否得到很好使用表示了沉重的忧思。因为根据1917年保险法成立的保险委员会负责监控医疗保险用药的质量,但是保险委员会却根本没有专业人员来检查确保药品符合质量标准。为了实现规制目标,CSDIP提出了两条建议。第一,授权具有药学专业知识的监督员进入药房的仓储设施内直接取样;第二,在卫生部之下成立一个中央集权式的专门药品管理机构,每年给予1万英镑的财政拨款,对地方药品检验的结果予以汇总和协调。1921年时任英国卫生部长的Arther Robinson先生认为CSDIP的报告指明了事态的严重性,但是他说到:

  我所担心的问题更多是出自政治上的考虑,卫生部认为我们的行为应尽可能的避免引起公众的争议或疑虑。如果我们赋予监督员这么大权力,这其实上是一个调查“[inquisition]权问题,监督员有没有能力把握好手中的权力?他们弄不好会招来公众众口一词的反对。难道没有别的更好的路径吗?

  当时卫生部长害怕引起公众争议的担心在于政府是一个整体,药品检验改革的方向多少与政府规制改革总体思路不符,所以难免让人心生疑虑。在此四个月后,CSDIP提出了修正后的方案,财政拨款改成了原来的一半,同时为了减少来自药房业的反对,提出在做出任何正式决定之前,都要先秘密征求药剂师代表的意见。药品检验制度正是在这样一个背景下终于出台。CSDIP后来这样评论到:

  我们都认识到一开始时候不应该拟定一个过于雄心勃勃的方案,所以修正后我们提出的是一个多少有点保守主义倾向的议案……

  但无论怎样,这样一个妥协性方案宣示了英国首次对调剂药品检验的政策予以系统化的规定,依然是一个难忘的里程碑。

  一战引起的社会失范给英国的药品规制带来了直接的影响,1917年通过的《国防条例》,力图减少一战中那些对生活绝望的军人为追求快感而滥用成瘾性药物的问题,规定可卡因、吗啡和阿片等药物只有凭医师处方方能取得。这些规定在1920年通过的《危险药物法》(Dangerous Drugs Act)中得以确认和进一步强化。而在此前的《药房法》中,药师可以随意的重复的向消费者任意出售这些药品,却不构成违法,这就带来了让人头疼的社会问题。英国警察在1922年开展了强力行动intensified campaign)以打击成瘾性药物的地下交易活动。英国药学会曾建议这一问题的解决主要不是依靠严厉打击和规制,而要依靠药师队伍的职业素养和廉洁正直,但英国内政部拒绝了药学会的这一提议。这也是英国处方药(prescription-only drug)的萌芽,就是说至少某些药物是只有执业医师出具处方才能够买到的。

  接踵而来的是1926年英国煤炭市场的大滑坡和工人的大罢工,英国政府又一次开始压缩财政支出。1927年卫生部下属的医学办公室报告从1921年开始,享受医疗保险的人群药费每年都有大幅度增长,原因在于医师开大处方可以从中收受更多的提成。为了医治这一顽疾,英国卫生部鼓励保险委员会的特别小组要求医生在开具每一张处方的时候,都要说明有没有与之等效但价格更便宜的代用药物。但要实施这样一个政策,就必须对评价药品有效性的标准加以进一步细化。不然在缺少可操作性标准的情况下,医师还是会本能的选择价钱更贵的药。19292月,英国卫生部成立了一个专门委员会,对医疗保险人群用药的疗效等事项进行咨询。

  在1929年底,这个专门委员会完成了两份报告,将已有的165种制剂分为三类,一类是药品,第二类制剂不再被认为是药品,第三类制剂的组分尚未公开,如专利药。该委员会认为医师处方如再开具第二类制剂,医师将负担全部成本,并将受到保险委员会的惩罚。这样的分类虽然十分粗糙,也不甚合理,但在英国历史上,还是首次由中央机关根据药品功效来对其进行分类。

  当英国人在20年代采取降低成本紧缩银根政策的时候,美国人却在享受自己都不曾料想的飞速暴富。但随着1929年华尔街的崩溃,一切都不复存在,随之进入了1930年代的大萧条时期(Great Depression),一个个工业部门在以百万计的解雇员工,失业率飞速攀升。1933年美国大约有1300万人失业,这大约是美国劳动力总量的四分之一,到1937年美国有三分之一的人陷入了饥饿和贫困的边缘。破产的人想寻找自己的生路,以制造假药为生的人也逐渐增多,收缩市场上的竞争程度更加密集,这也掀起了新一轮虚假广告的浪潮。

  美国政府内外都认为,公司权力的滥用和过度的不公平竞争是造成美国经济崩溃和继起的大萧条的重要原因。在1932年,美国总统罗斯福颁布了大量的法令,开始了为期十余年的新政New Deal),政府为了集体利益和总体社会福利,开始在经济规制中发挥更加重要的作用。

  正是在这样一个改革背景下,美国当时的农业部副部长Hexford Tugwell在不遗余力的呼吁通过更严厉的法律以打击假药和虚假药品广告行为。但当时的美国的制药业对1906年法案的评价是较为积极乐观的,在这部法律生效的最初20年间,美国医药工业的销售额增长了6倍,1929年美国药品广告耗费已经达到了7000万美元,而在纯食品和药品法生效的最初30年间,每个违法者受到的处罚平均仅为67美元。当时是美国联邦贸易委员会(FTC)负责药品广告的规制,但它更看重的是药品广告促进医药贸易竞争的作用,并没有对药品广告对消费者权益可能的侵害给予充分关注。

  在罗斯福总统和时任FDA局长的Walter Campbell的支持下,Tugwell提出了对食品和药品立法的新议案,新的提案规定药品广告必须符合与药品标签相同的真实性要求。但Tugwell的议案在1933年提交国会之间,受到了来自各方的普遍阻力。公众普遍认为1906年法案已经很好的处理了药品掺假问题;后来转而支持Tugwell的一些新闻媒体,最初对此也持反对意见,因为他们觉得新法案对药品广告的规制过于宽泛;新议案得到了来自医药工业部门的几乎众口一词的反对,美国制药企业联合会号召它的成员们和药物研究机构,商会,全国药房协会等组织联合起来,举行大规模的抵制运动

  来自工业界震耳欲聋的反对声显著发挥了作用。美国各州的众议院选区都有食品和药品的生产商、批发商和零售商,这些来自被规制对象的声音实在不容忽视,他们认为这样的法案将会在五年内把药品广告彻底扼杀,也使得自我药疗(self-medication)不复存在。反对的声音太强烈了,使得本法案1933年全年在国会没有取得什么进展。在接下来的两年里,参议员Copeland对此法案作了某些折衷与妥协,但依然受到工业界的顽强抵抗,他们特别反对提案中将食品、药品和化妆品广告管理权由联邦食品药品管理局转移到联邦贸易委员会的做法;所以,虽然当时已经有一些大药厂怀着宿命论的观点期待法案的通过,但法案依然迟迟不能出台。

  1937年磺胺酉也剂药害的发生,酿成了107人死亡的悲剧,这一切打破了药品立法的长久沉寂,也使得公众对药品规制问题不再漠然处之。磺胺是一种广泛使用的普药,但这家制药公司上市的治疗喉痛的磺胺口服液体制剂,采用了工业用二甘醇作为溶剂,但既未作动物的毒性试验,也没有在标签上注明溶剂。而这些致人死亡的药物大都是由医生开具处方售出的。这场药害使人们注意到已有的立法没有对药物安全性做出要求。此时Copeland对原来的议案再度加以修正后提交国会,该议案获得通过,19386月罗斯福总统签署该法律,即《食品、药品和化妆品法》(FoodDrug, and Cosmetic Act)。

  毋庸置疑的,磺胺酉也剂药害的直接后果之一就是美国联邦1938年食品、药品和化妆品法案要求制药商必须进行新药的安全性试验,并将试验结果报告给食品和药品管理局(FDA)。也就产生了对药品的全新分类。在此之前新药和老药之间并没有严格的界限,制药商上市药品也不需要得到政府的批准。FDA还被授权可将那些市面上被确证不符合安全性要求的药品逐出市场。从以上我们可以看出,1938年法案背后蕴含的一个理念就是,政府应该保证消费者在诊疗过程中不受到因药物等带来的对身体的侵害,某种意义上政府要设身处地的为消费者的利益着想,在药品上市之前做出自己的判断。这孕育了处方药的雏形,因为当药物上印有注意:本品只能凭医师的处方指导服用的警示的时候,就可以免除法律上对标签的诸多要求。

  与此同时,由于保护主义政策的作用,以及20世纪20年代胰岛素的大规模生产,20世纪30年代的英国的医药工业也呈现出一派生机盎然的场景,药品生产的规模和药品研究开发的力度都在迅猛增长,这番景象多少与20世纪之初的美国有点类似。伴着20世纪20年代英国制药工业的辉煌,1929年英国制药商和批发商联合起来建立了药品批发贸易联合会(Wholesale Druggists Trade Association,简称WDTA),其目的在于通过促成药品贸易法律的出台,来更好的实现和保障联合会成员的利益。但是到了30年代,当大萧条席卷欧洲的时刻,加之公共卫生立法的作用,本国市场的药品需求减少,药品生产出现过剩。同时在30年代药品掺假现象有所抬头,有不少小企业甚至在工棚shed)或后院“(backyard)生产药品,将价值几个先令的设备和器具作为厂房设施,他们雇用那些不具有相应能力资格的人员从事药品生产销售活动,可以支付相应较低的薪水,从而获得比较优势,这危害了那些规范从业的药厂和药商的利益,也总体上减少了英国医药商贸的利润。

  作为回应,1934年英国国家药房协会(National Pharmacists Union)和药品批发贸易联合会成立了一个联合委员会,以设法打击那些不具资格且未接受培训的销售商过于随心所欲的销售药品,并对那形形色色的药品批发渠道加以控制整合。但是在密集的药品广告的作用下,医药贸易依然十分繁荣红火。

  药品贸易繁荣红火的势头在依然持续,但对虚假药品的责难声也依然不绝于耳。1909年,英国医学会对专利药贸易中秘密疗法secret remedies)中的欺诈行为给予了谴责。根据当时的国内税收法案和药品印花法案规定,药品销售时只要盖上国内税收印花,就可以免于披露药品的组分。当然这种情况之所以能够维持下去,原因之一也在于政府本身也成为秘密疗法规定的受益者。

  在1914年,英国专利药品问题特别委员会出具了一份报告,它建议:(a)应以法律的形式对专利药品、秘密药品和专卖药品的广告问题加以规范;(b)应授权一个专门的委员会来许可或禁止上述药品的销售;(c)相关政府机构应要求销售药品必须提供对药品组分和疗效的确切完整说明。在一战结束不久,英国政府就向议会提交了这样一份法案,但各新闻媒体已从药品广告中获取了丰厚的利润,因而这部法案遭遇到了来自媒体的强大阻力而未能通过。

  直到1941年英国政府才在通过的《药房和药品法》(Pharmacy and Medicines Act)中,以立法的方式禁止了秘密疗法药物的销售。但如果追溯立法的起源,我们可以知道它并非基于保护消费者利益的目的,而是源自医药贸易中各利益集团之间的冲突,和对其间税收豁免和相关特惠的关照。

  问题的症结在于,尽管药品印花法案对药品课税,但药品销售商、药剂师和医生销售那些已知的,已获批准的药品的时候可以享受税收豁免,药品销售商可以以税后价格销售药品,未支付的税款则由药品销售商和制造商根据协议分摊。在30年代中叶,Woolworths公司生产药品,却逃避了税收义务,英国海关和税收部对Woolworths公司提起诉讼,但是该公司却就此反向司法部提出行政诉讼,认为这是政府对自己提出的不公平贸易的要求。

  在1939年英国海关和税收部向内阁提交的一份报告中,指出其作为税收主管部门,对药品租税的管理已经难以为继。已有的药品租税并没有能够阻止公众购买无效的或有害的药物,要求出台进一步的规制措施。于是19411月内阁对药品税问题又进行了讨论,试图使得各利益集团达成共识。在当时大量庸医行业存在的情况下,医师资格立法遭遇到了来自医疗界的强大阻力,所以就只好将重心转移到了对秘密药品的控制上去。一个月之后,英国药学会(PSGB)、药品批发贸易联合会(WDTA)、大不列颠专有药协会(PAGB)和苏格兰药学会都表示支持通过药品立法议案,并希望在议案中废除药品印花税,禁止秘密药品的销售,并赋予药师以销售专利药品的独占权力。尽管议案受到了英国医学会的反对,但这项议案还是获得通过并以法律的形式颁布。

  《药房和药品法》得到了英国海关和税收部的赞同。在其部长Eady给卫生部长的一封信中,他坦陈了英国政府对这项立法的立场:

  我所担心的是不知道这项议案是否和公共利益背道而驰,因为公众是分散的个体,他们的利益很难得到充分的表达。这部法律的制订,其实无非是议会和内阁采取一个适宜的政治姿态,既要废除药品印花法案中的课税责任,又要避免引起政治动荡。这部法律无非是一个为各方都能够接受的协定而已。

  无独有偶,当时的卫生部官员Beckett也认为,这项立法只不过是将和药品销售有关的各组织之间的协定赋予法律效力而已

  3.处方药品的发展和现代药品规制的出现

  磺胺酉也剂是1935年发现的第一个磺胺类药物,随之而来的是大量磺胺药物的上市。磺胺药物有着无与伦比的抗菌活性,磺胺家族衍生出了许多药物,在1940年代中期青霉素的问世,标志着医药工业生产领域的一个重要转型。许多制药公司都在抗生素、磺胺类药物寻找新的突破,大量特效药物相继问世。由于这些药只能凭处方购买,因而处方药的数量有了急剧增长。以美国为例,1929年处方药占据美国医药市场份额的三分之一,但到了1969年处方药品已经占据了美国医药市场份额的五分之四。

  医药产业的竞争日渐激烈,制药公司开发仿制药品(me-too drugs),对专利药品的结构进行修饰,仿制药品与专利药有着几乎完全相同的药效。这些高技术的制药公司运用专利来保护自己的权益,以获得垄断价格。二战之后大西洋两岸的英美两国药品掺假现象都明显减少,但基于多种原因,英美政府都对药品价格问题给予了更多关注。

  在英国,工党政府于1948年推出了国家健康保险(National Health Service,简称NHS)方案,其间政府对药品管理问题越来越重视。英国国家健康保险方案的出台,使得1951年英国药品的处方量上升到2.2亿,是原来国家健康保险法案时期处方量的3倍。由于担心NHS法案会导致药价的上涨以及药品费用支出的增多,此后的历届英国政府先后成立了多个专门委员会对如何控制NHS方案中的药品价格给予关注。

  这时,政府对药品标准的规范管理显得十分必要。19497月,成立了以Cohen勋爵为主席的药品处方管理联合委员会(Joint Committee on Prescribing,简称JCP),以使得NHS方案下的医师不去开具药效不确切正常同类药价格昂贵的多的药物。在1953年,JCP出具了它的第一份主报告,对NHS方案中的大约五千种药品进行了评价,评价结果将这些药物分成了三类:第一类是有确切疗效的新药;第二类是符合标准的特效处方药物;第三类是缺乏疗效价值证据的药物制剂。JCP建议应允许医师根据需要在处方中自由开具第一类药品,建议第二类药品不应面向公众直接做广告。

  英国卫生部觉得JCP走的还不够远,它要求该委员会列出一份可以直接面向公众做广告的药物清单,并将这些药物剔除在国家健康保险方案的药品名单之外。同时,英国卫生部开始采取行动,对药品立法加以回顾审视:

  对药品专门立法的主要原因在于,制药公司会通过强大的宣传攻势说服医生在处方中开具那些仿制的或质量有问题的药品;还有的时候会通过面向公众的药品广告,使得患者在用药问题上对医生施加压力。

  同时英国卫生部还发现了英国药品管理中的许多不足之处,大致说来有以下三点:

  (1)对于专有药品的恣意仿制,以及质量有问题的药物制剂的生产,政府缺少有力的控制手段;(2)对专有药品的广告问题,缺乏有效的控制;(3)目前对药品检验的规定很不完备。

  这项回顾审视建议对药品广告进行更严格的管理,对NHS方案中的药物施行登记制度,将JCP认为缺乏疗效的药物剔除在市场之外。

  对于这些动向,英国的医药产业界并非毫不知情,英国药品批发贸易联合会(WDTA)在1948年更名为英国医药工业协会(Association of the British Pharmaceutical Industry,简称ABPI),它改变了名称和组成人员结构,对公众对医药产业信誉的评价给予了更多关切,它的一项承诺就是尽量杜绝不实或易产生误解的药品广告的发布。但它对英国卫生部对药品价格和处方管理的规范化努力表示忧虑,它更担心这会损害到药品出口的潜力。这一问题对于ABPI而言可谓至关重要,不仅因为出口药品都是在英国国内制造的,而且因为1950ABPI和英国药品出口集团(Pharmaceutical Export Group,简称PEG)的合并。对于ABPIPEG的合并,ABPI的总裁如是说:

  如果这些闻名遐迩的药物制剂的身影不再在医学专业杂志上出现,也就无法借助杂志在境外广为人知,这样会使得出口药商的海外市场开拓变得更加困难。

 

  这种说法在战后非常有说服力。二战几乎耗尽了英国的出口潜力和财政收入,二战之后英国成为了世界上最大的债务国之一。但由于包括医药部门在内的一些产业出口的强劲增长,英国经济确实在复苏。由于二战之后世界医药市场上的主要竞争对手德国的一蹶不振,英国制药业出口也呈现了良好的发展态势。

  1950-1960年代的英国宏观经济形势,是以几乎百分之百的就业率和适当的政府预算为背景的。在这种情况下高失业率似乎无法为选民所接受,无论是工党还是保守党政府都接受了凯恩斯主义的经济思想,要保证较高就业率的实现。但这需要相当的财政预算投入。正如ABPI1955-1956年年度报告中所说的那样,这些宏观经济因素对药品规制有着潜在的影响:

  应该从整体上审视医药产业的贡献,它不仅为本国的健康保险方案提供药品,而且药品的远销海外,有助于先令在海外市场的坚挺,减少了财政大臣所遇到的棘手难题……这两个方面是相辅相成不可分割的。

  这样的认识影响到了英国政府的药品规制,例如英国物资部下属的药品供求顾问委员会就指出:

  从国家利益角度,也应尽可能多的生产药品,这样可以减少药品进口,节省外币。对药品的需求在不断增加,出口量也在日益增大。

  19506月,在和卫生部会晤磋商之后,ABPIPAGB指出JCP不宜出台依照疗效分类的药品评价报告,因为这会对药品出口贸易产生不利的影响。一个月之后,英国贸易部也加入了这场争论中来,在给卫生部官员威廉姆道格拉斯的一封信中,英国贸易部的一位高官指出大约三分之一的专有药物出口海外,年出口额大约是四百万美元。信中写到:

  存在这样的可能,其他国家的药品注册或进口注册当局拿到了我们卫生部的禁用药品清单,而借以拒绝销售或进口我们的药品……因此,我建议我们应尽最大可能的对这份清单加以严格保密,避免对其的任何不当公开。

  尽管面临一片反对的声音,JCP还是小心翼翼的公布了分类的药物清单。正如Douglas先生指出的那样,对那些不直接流向医师的药物而言,NHS方案并没有能够发挥其减少用药成本的作用。

  到1950年代中叶,英国卫生部终于接受了这样的理念,那就是基于医药出口贸易的十分重要的地位,应尽量避免对其的政府规制。相应的,英国政府出台了一个自愿药价规制方案Voluntary Price Regulation Scheme,简称VPRS),但这只不过是根据医药产业部门对药价规制建议作出的一个修改版本而已。到了1959年,卫生部不得不承认这个药价规制方案的执行情况多少有点令人失望,需要对NHS方案下药品控制中的所有问题进行重新审视。但这次卫生部并不太情愿出台规制措施,尽管英国议会议长1960年就发表评论说道药品规制中的禁止规定尽管不那么受欢迎,但确有捍卫公众健康权益的职责。

  与英国相反的,在美国,消费者自己支付医疗费用。美国政府机构就更缺乏对用药成本加以调研的动力。但由于美国国会对消费者权益的关注,使得药价过高以及相伴产生的药品规制中的其他问题,最终引起了政府的关注。1959年在美国参议员Estes Kefauver的发起下,国会对药价以及其他医药产业竞争实践中存在的问题进行调研。医治医药工业中的种种顽症的时机已经成熟。约翰・F・肯尼迪的就任总统,标志着美国一个新的改革时代的来临,政府至少可以以一种同情的理解的态度,来聆听那些对医药产业过度竞争和促销无效药品行为的批评意见。和在英国的讨论不同,Kefauver的调查是几乎完全公开化运作的,他动用立法机关的力量,对医药实践存在的问题进行了前所未有的深入探究。

  在1950年代后期,Kefauver和他的同事们发现制药公司的药品生产成本和药品价格相去甚远有时甚至能够达到1800倍之多。同时,许多医药界人士在给Kefauver的证词中,都说到由于开发一个上市药品的艰难,需要付出巨大的努力,但成功的机会依然很少,因而需要高额的利润以补偿巨额的开发成本。但并非医药产业界人士都持这个观点,比如,当Kefauver就新药研究开发导致了多少无效药物上市的问题,询问前施贵宝医学部主任Dale Console先生时候,Dale Console先生给出的回答是:

  我认为至少有一半是无效的。我需要指出的是,其实许多药品刚刚开发,就可以清晰的发现它没有任何效用,但它还是上市销售了。

  制药工业将更多的精力和资金投入到了药品的广告和促销中去。1958年,美国排名前22位的制药商在药品广告和促销的资金平均投入是其总收入的24%。医药企业通过广告或者类似促销活动,使得尽快告知医师新药讯息。但药品广告质量受到了广泛的批评。在Kefauver委员会听证中就发现,制药公司在其包装说明书或标签上,以及药品广告中,总是对药品副作用尽量轻描淡写,一笔带过。

  在听证会后,Kefauver和他的同事就起草了一个法案,建议FDA应对所有的药品生产企业实行许可制度,并符合严格的质量控制标准。药品广告中,应确切说明药效,并应包含简明扼要的药品不良反应的警示内容。还提出药品生产商不仅要保障他们生产所有药品的有效性,还要保证其安全性。

  美国医药工业协会(Pharmaceutical Manufacturers Association,简称PMA)和美国医学会(简称AMA)对这个法案均持反对态度。尽管PMAAMA自己的药品委员会都对药品的有效性要求持赞成态度,但考虑到医学杂志上的广告收入,AMA还是对此要求表示反对。AMA的主席Hugh Hussey指出只有医师个人才能就特定病人服用特定药品的效果做出判断,但AMA药品委员会的一个发言人对此持不同意见:

  就执业医师的平均水平而言……他们缺乏时间、设施、技能乃至专业训练,他们无法成为对药品有效性加以判断的专家。

  1962年肯尼迪总统建议对药品法做出修订改进,以确保我们的消费者免于因漫不经心或不道德制造药品带来的侵害。但在196249日,在国会委员会审议阶段,Kefauver议案遭到了反对,其对药品生产企业的强制注册要求被删减。不仅如此,196268日,背着Kefauver本人,Kefauver子委员会中倾向医药产业部门的参议员、政府的高级官员以及美国医药工业协会的代表在白宫举行了一次秘密会议。他们希望尽快制订出一部变通妥协后的药品法案,能够为各方所接受,并尽快获得通过。这个妥协法案对药品广告问题根本未加以关注,对药品有效性的要求也十分单薄,药品只要已获批准适用于某方面的治疗,就可以应用到其他疾病的治疗,不需要作其他任何试验。

  这时,Kefauver组织的药品立法听证,已经被排除在了议会的视野之外,医药产业部门的意见发挥了更为重要的作用。产业界也希望通过药品立法的尽快出台,来重塑公众对药品的信心。正如Harris解释的那样:

  人们都认为药品法会获得通过,最有说服力的原因之一也许就是医药产业界对药品法不再持敌视态度。3月份以来的调查结果表明,自药品听证会召开以来,22家最大的制药企业的市场收益, 下降了从百分之十到百分之六十不等,平均下降了三分之一。调查表明人们的药品消费额在下降,就连阿斯匹林等普药的销售额也在下降。医药产业界希望出台一部药品法律,但不希望出台一部严格规制的法律,他们希望借助这部法律来帮助消费者重新树立对药品安全性的信心。

  类似的,英国药品规制改革的呼声也不断高涨。在1960年初,Hinchliffe委员会建议所有的新药都要进行独立的临床试验,政府应成立一个临床试验委员会来组织新药临床研究。同年,英国工党的药品立法咨询委员会建议应采取一些行政手段,以对每个新药的试验和检验加以审查;英国药学会认为药品管理应置于卫生部的控制之下。从二战期间开始,英国医药工业已经逐渐认识到出台立法规定,对药品疗效加以评价,也有一定的好处。1959年英国医药工业协会(ABPI)建议成立一个独立的委员会对新兽药进行评价,但就在此时发生了震惊世界的反应停药害。

  大约有8000-9000名母亲因服用反应停而导致畸形儿的出世,其中英国大概有400例。但在美国,FDA医学部门的一位官员Frances Kelsey,因其对反应停药物的安全性问题存在疑问,故延迟批准反应停上市。这时欧洲的医师就发现孕妇反应停的服用与胎儿海豹肢症(先天性的无上肢和/或短腿)的发生存在因果关联。这时候全球对药品规制改革的呼声空前高涨,特别是英国,大家都认为应对药品的安全性评价问题予以高度重视。

  英国的《药学杂志》(Pharmaceutical Journal),素来对英国药品规制制度提出激烈批评的一份杂志,发表了这样的社论:

  当一个制药公司面对市场上丰厚的利润,当药品确有治疗效果,但却会危及少数人健康的时候,制药商面临着一个艰难的选择,这选择是如此困难,使得我们考虑是否应由制药商自己来做出这个选择。

  Cohen勋爵在19624月举行的一个讨论会上,指出1961年上市的药品,一半以上没有经过充分的临床试验,同时大量证据表明,制药商向医师提供有倾向性的靠不住的信息。在英国国会,对药品安全性的立法也引起了争论,有不少下院议员认为应施行新药注册制度,并由药品研究委员会负责此事务;但也有人希望以美国FDA为样板对新药进行管理。

  英国医药产业界人士普遍认为,反应停药害事件对药品消费总体上起到了消极作用。19625月,英国医药工业协会成立了一个研究组,对新药的毒理研究和临床试验问题进行研究。几个月之后,他们得出结论:为了赢得医学界人士和公众对药品的更多信任,应成立独立的机构对制药商提交的安全性资料进行评价,并提出意见建议

 

  在美国,总统提出国会应对Oren Harris提出的议案给予支持,这个议案赋予了FDA将那些对公众健康有着严重危害的药物立即撤出市场的权力。所以当反应停药害灾难引起了全球对药品安全性规制的关注的时候,美国已出台了药品安全性规制的法规。反应停噩梦之后,美国药品规制改革的重点逐渐集中在药品有效性(drug efficacy)问题上来。

  在19628月,Kefauver法案还处于参议员、医药产业界代表和政府之间的半秘密讨论状态。在药品有效性问题上,医药产业界人士坚持法律中应仅仅要求提供实质性证据substantial evidence),而政府却希望要求提供优势证据preponderant evidence)。最后达成的妥协方案就是,在法律中仅要求提供药品安全性的实质性证据,但需要适宜的并得到良好控制的研究,并由经资格认定的受过科学训练并有实践经验的专家对药品的有效性进行评价。最后,国会在196210月通过了一个Kefauver法案和Harris法案的混合体,这被称为1938年食品、药品和化妆品法的Kefauver-Harris修正案。

  新法律将处方药品广告管理的权限从联邦贸易委员会转移到了FDA,对所有新药和老药都提出了有效性证据的要求,要求在药品标签上披露副作用信息,药品公司应保留所有自己药品的不良反应记录。FDA有权力将已上市的被认为缺乏安全性或者缺乏有效性的实质性证据的药品撤出市场。同时1962年之前的批准的药品,都应符合新的药品有效性标准。

  1962年之后,FDA要求药品研究专题负责人先提交一份研究用新药申请(Investigational New Drug,简称IND)表格,其中包含了药品标准、临床前的动物和组织实验以及人体临床实验研究方案。在这个IND表格中,专题负责人应承诺向FDA报告任何形式的不良反应,并将每年研究进展报告给FDA。在FDA接到IND申请后,如果没有反对意见,那么专题负责人就可以开始进行三期药物试验:(1)对健康志愿者的毒理、代谢、吸收、消除、剂量范围和其他药理作用的研究;(2)在一定范围内对病人的临床试验,以对药物的安全性和有效性加以验证;(3)由执业医师实施的更大规模的临床试验。三期试验都完成之后,专题负责人应递交包括所有药物安全性和有效性资料在内的新药申请(New Drug Application,简称NDA)。

  4.美国的药品有效性研究

  到了1966年,当时任上的美国FDA局长是James Goddard,某种意义上他是以一个批评家的姿态看待医药产业的。同年FDA决定对美国1938-1962年上市的所有药品进行药品有效性研究(Drug Efficacy Study, 简称DES)。由于药品大约有4000种,FDA与美国国家科学院(National Academy of Sciences,简称NAS)下设的全国研究委员会(National Research Council, 简称NRC)签署协议,委托其进行研究并提供咨询意见。

  NRC的研究结果是那样的令人触目惊心。制药公司总是在宣传自己的药物是多么有效。但是在再评价的4000种药物中,有2000种被认为是确切有效的,760种被认为是无效的制剂,大约600种药品被禁止继续在市场上销售,其余的药物被认为或许有效可能有效。美国医药产业中的药品有效性数据的谬误差错是如此之多,以至于NRC开列出来的无效药物名单中,几乎每个美国制药公司都榜上有名。

  就在FDA试图将无效药品清除出市场的时候,医药工业寻求法院的力量来试图加以抵抗。也许最有名的例子是普强(Upjohn)公司对FDA1968年做出的将其年销售额900万美元的药品Panalba撤回市场决定的异议。普强公司认为这个药物广泛为消费者使用,这就是最好的有效性证据,并要求对此事进行听证。但FDA的继任局长赫伯特雷(Herbert Ley)拒绝了听证请求。FDA认为法律中一个充分的得到良好控制的研究应包括对观察对象的客观的正式的试验,对观察组和对照组试验的确定性程序,观察记录以及统计分析方法,FDA在本案中胜诉。

  为了能让Panalba继续上市,除向法庭提起上诉之外,普强公司还采取了其他多种措施。196955日普强公司的代表会晤了尼克松政府体系中FDA局长雷的顶头上司,美国健康、教育和福利部长芬茨(Finch)。尼克松政府竞选过程中,得到了普强公司的捐赠,而四天之后雷接到了来自芬茨的正式通知,要求对Panalba药品撤回市场事件召开听证会。但这消息很快就走漏到了国会,紧接着第二天美国国会议员Fountain的委员会就要求国会对FDA有关Panalba药品的资料进行审查。这样的尴尬局面是芬茨始料未及的,他试图修改自己的决定,但是Fountain委员会坚持要FDA局长和健康、教育和福利部长都来国会,向公众陈述整个事件的来龙去脉。几个月之后雷不太体面的离开了FDA局长的职位,人们普遍认为这和Panalba事件有关系,再者就是雷禁止有害糖精Cyclamate的使用,这是百事可乐公司一种畅销的食品添加剂,而在尼克松政府竞选过程中,百事可乐公司也是主要的资金捐助者之一。

  雷离职之后,对产业界态度友好的的查里斯爱德华(Charles Edwards)继任FDA局长,他对雷时期的FDA的组织结构予以了重组。此后FDA权力运作显得多少有点迟缓。在1972年,美国公共卫生协会和全国老年人协会将FDA诉上法庭,起诉其花如此漫长的时间还不能将无效药物逐出市场。法院支持他们的请求,责令FDA在第二年就将那些已经确证无效的药物逐出市场,并依据NRC开列的清单,在四年之内完成所有药物再评价工作,并加以贯彻实施。但直到1984年,批评家指出,607种已经被确证缺少有效性证据的处方药物,依然在市场上流通。

  即使按照国会提出的药品有效性的宽松界定,尽管FDA局长GoddardLey先后作过一些努力,这项工作依然没有能够最终完成。FDA自己有专家顾问对药品有效性做出评判,但无法将全部无效药品清除出市场,其部分应该归因于美国政府出于商业上考虑和偏见。对此还没有充分的资料以作出最终结论,但规制中的偏见和倾向性,甚至影响了消费者的利益。

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